CIRCADIANE RITMES EN HORMONALE HOMEOSTASE

-In de afgelopen jaren is een dieper begrip van de
moleculaire mechanismen die biologische klokken
en circadiane ritmes regelen bereikt. In feite
hebben veel studies bijgedragen aan het
ontrafelen van het belang van de moleculaire klok
voor de regulatie van onze fysiologie, inclusief
hormonale en metabole homeostase.-

Wie houdt er niet van lekker slapen?

De mens slaapt gemiddeld een derde van zijn leven. En zonder slaap kunnen we niet leven: iemand sterft namelijk eerder aan slaapgebrek dan aan honger. Gemiddeld overlijdt iemand namelijk al na 10 dagen zonder slaap. Bij honger is dat pas na enkele weken. De meeste mensen die ’s nachts te weinig slapen, zijn vaak overdag slaperig en functioneren slechter op het neuro-cognitieve vlak. Ze kunnen onder andere minder goed onthouden en nadenken en zijn vaak chagrijnig.

INLEIDING

Het idee van het bestaan in hogere organismen van interne ritmes die autonoom oscilleren, veel biologische functies synchroniseren en reguleren, was niet gemakkelijk te accepteren door de wetenschappelijke gemeenschap. De studie van biologische ritmes werd in feite aanvankelijk met schroom overwogen en het concept van een interne zelfbesturende tijdwaarnemer, alleen gecoördineerd door externe stimuli zoals licht, was moeilijk te erkennen. Toch wordt dit onderwerp nu door steeds meer onderzoekers onderzocht. Hormonale homeostase vertoont periodieke schommelingen; het wordt nu duidelijk dat endocriene ritmes en circadiane ritmes nauw met elkaar verbonden zijn en dat de interne klok diep interageert met omgevingsfactoren om het interne evenwicht te behouden.

Hier wilden we het belang van circadiane ritmes bekijken, beschrijven hoe ze werden ontdekt en hoe hun organisatie vanuit een anatomisch en moleculair oogpunt aan het licht werd gebracht. Vervolgens zullen we ons concentreren op de associatie tussen circadiane klok en hormonale homeostase, met de nadruk op de pathofysiologische gevolgen van circadiane klokdesynchronisatie op endocriene balans en dus op onze gezondheid.

Hier zullen we de structuur, organisatie en moleculaire machinerie bekijken die onze circadiane klok laten werken, en de relevantie ervan voor het goed functioneren van fysiologische processen. We zullen ook de verbindingen tussen circadiane ritmes en endocriene homeostase beschrijven, evenals de onderliggende gevolgen die circadiane ontregeling kan hebben bij de ontwikkeling van verschillende pathologische aandoeningen. Ten slotte zullen we bespreken hoe een betere kennis van dergelijke relaties nuttig kan zijn bij het ontwerpen van nieuwe therapeutische benaderingen voor endocriene en metaboleziekten.

ONTDEKKING

Het bestaan in hogere eukaryoten van een interne periodiciteit, onafhankelijk van omgevingsstimuli, werd voor het eerst gedocumenteerd door Jean-Jacques d’Ortous De Mairan aan het begin van de 18e eeuw. In de bladeren van de plant Mimosa pudica observeerde hij een 24-uurs periodiciteit in de openings- sluitingscycli die werd behouden wanneer de plant in het donker werdgehouden.

In het midden van de 19e eeuw merkte Alphonse de Candolle, in dezelfde plant, op dat de lengte van de bladcyclus niet precies 24 uur was. In het midden van de 20e eeuw rapporteerde Erwin Bünning dat de bladcyclus van een gemiddelde periodiciteit van 24,4 uur vertoonde. In dezelfde jaren ontdekten Colin Pittendrigh en zijn medewerkers dat ook in de fruitvlieg de dagelijkse cyclus schommelde tussen 22 en 28 uur.

Deze bevindingen introduceerden een sleutelconcept voor het begrijpen van circadiane ritmes: de periodiciteit wordt niet veroorzaakt door externe stimuli, maar is “aangeboren”, de gemiddelde periode is ongeveer 24 uur. Dergelijke interne autonome oscillaties werden “free-running” ritmes genoemd en externe omgevingsstimuli zijn nodig om ze te synchroniseren.

LICHT

Licht is de belangrijkste “timer”
(“Zeitgeber” in het Duits) die de
vrijlopende cyclus regelt en de
interne klokken van zoogdieren
synchroniseert (“meevoert”) met de
omgevingstijd. Licht moduleert
retinale ingangen op het niveau van
het centrale zenuwstelsel (CZS).

Een dergelijke lichtinspanning vereist geen staafjes of kegeltjes, omdat retinale ganglioncellen die het CZS innerveren intrinsiek lichtgevoelig zijn en depolariseren als reactie op licht, ook in afwezigheid van alle synaptische inputs van staafjes en kegeltjes. Omdat de gevoeligheid, spectrale afstemming en kinetiek van de reactie op het licht overeenkomen met die van de fotische entrainment, worden deze ganglioncellen nu beschouwd als de primaire fotoreceptoren voor dit systeem.

NOBELPRIJS 2017

Onderzoek naar “de biologische klok” van het menselijk lichaam wint Nobelprijs Geneeskunde

De Nobelprijs voor Geneeskunde gaat in 2017 naar een trio Amerikaanse wetenschappers, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash en Michael W. Young. Hun onderzoek leidde tot de ontdekking van de moleculaire mechanismen achter het zogenoemde “circadiane ritme” in menselijke cellen. Anders gezegd: de werking van onze biologische klok.

Onze biologische klok zorgt ervoor dat we leven op het ritme van de dag. Ze regelt de aanmaak van stoffen en hormonen die onder meer ons slaapritme en metabolisme regelen. Zo worden we ’s ochtends wakker en hebben we honger, ‘s avonds worden we slaperig. Hoe onze biologische klok afgesteld staat, wordt genetisch bepaald. Dat verklaart waarom niet iedereen hetzelfde ritme heeft en dat er wel degelijk ochtend- en avondmensen bestaan. En dat is erfelijk.

Jeffrey C. Hall, Michael Roshbash en Michael W. Young deden onderzoek met fruitvliegjes en vonden drie genen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van een eiwit dat ‘s nachts in de cellen toeneemt en overdag weer verlaagt. Het eerste gen werd al in 1984 ontdekt, het tweede en derde in 1994.

ONZE BIOLOGISCHE KLOK ZORGT ERVOOR DAT WE LEVEN OP HET RITME VAN DE DAG. ZE REGELT DE AANMAAK VAN STOFFEN EN HORMONEN DIE ONDER
MEER ONS SLAAPRITME EN METABOLISME REGELEN.

De drie Amerikaanse wetenschappers hebben enkele genen ontdekt die onze biologische klok regelen. Dat zo’n interne klok bestaat bij zowat alle levende organismen, was al langer bekend. Maar over de exacte werking was nog maar weinig bekent.

PER HOMOLOOGGENEN

De klok van muizen verschilt in sommige belangrijke aspecten in vergelijking met de Drosophila-klok. Tot nu toe zijn drie Per homolooggenen geïdentificeerd, namelijk mPer1-3. Hun transcriptie wordt snel geactiveerd door licht, met een periode van bijna 24 uur. Tot nu toe is er geen bewijs gevonden voor de aanwezigheid van een gen dat een functie vervult die gelijkwaardig is aan die van Tim in Drosophila, zelfs als een essentiële rol voor een van deze mogelijke analogen bij het trainen van de klok in samenwerking met Per1/2 werd gesuggereerd. Verschillende bewijslijnen tonen de betrokkenheid van Tim bij de regulatie van ontwikkelingsprocessen aan, waarmee de hypothese van een belangrijke rol van de circadiane klok in de vroege ontwikkelingsstadia bij zoogdieren wordt onderbouwd. In feite komt Tim in muizen- en rattenembryo’s sterk tot expressie in de zich ontwikkelende longen, lever en nieren, evenals in neuro-epipitheel, wat zijn rol in epitheliale organogenese ondersteunt. Bovendien reguleert Tim de apoptotische processen die betrokken zijn bij embryonale stamceldifferentiatie van muizen.
Het zoogdieranaloog van de cyclus werd Bmal1 genoemd. Bij zoogdieren heeft Cry twee isovormen, Cry1 en Cry2. Zelfs als cry geen directe rol speelt bij de ontvangst van licht, is het noodzakelijk voor het feedbackmechanisme. Extra spelers, namelijk Rev-Erb α/β en ROR α/β, verfijnen het mechanisme verder. Ze interageren met het RORE-versterkerelement in het Bmal1-gen en onderdrukken en stimuleren respectievelijk de transcriptie ervan. Hoewel ze vroeger als niet fundamenteel werden beschouwd voor het genereren van circadiane ritmiek, worden ze nu erkend als een belangrijke functie. Ten slotte zijn de functionele analogen van Drosophila DBT bij zoogdieren caseïnekinase 1ε (CK1ε) en caseïnekinase 1δ (CK1δ), die als complex (CK1δ/ε) PER-eiwitten fosforyleren en hen naar proteasomale afbraak leiden.

Daarom begint bij zoogdieren het algehele proces nadat het licht is gedetecteerd door zowel “klassieke” fotoreceptoren als door de fotoreceptor melanopsine, die zich bevindt in de retinale ganglioncellen die het RHT-kanaal vormen en projecteren naar de SCN. Licht activeert vervolgens een reeks reacties die op hun beurt de klok resetten door de mPer1-2- transcriptie te verhogen. De novo gesynthetiseerde PER-eiwitten komen, na binding aan CRY, de kern binnen, waar de PER· CRY-complex remt de transcriptie van klokgestuurde genen (ccg) en van hun eigen genen, waarvan de expressie meestal wordt geactiveerd bij de binding van CLOCK· BMAL1 naar de E-box enhancer elementen.

Zoals hierboven beschreven, wordt een extra controlepunt vertegenwoordigd door de CK1δ/ε-gemedieerde PER· CRY fosforylering, die het complex tot proteasomale afbraak aanpakt. Er is voorgesteld dat CLOCK histon acetyltransferase (HAT) activiteit kan bezitten, die toeneemt na de binding van zijn heterodimere partner BMAL1. Deze HAT-activiteit van CLOCK is van fundamenteel belang om de circadiane ritmiek en de activering van circadiane genen in Klokmutante cellen te herstellen. In muizenlever bleek CLOCK ook BMAL1 te acetyleren, dat ritmische acetylering onderging met een timing die parallel loopt met de downregulatie van circadiane klokgestuurde gentranscriptie. BMAL1-acetylering vergemakkelijkt CRY1-rekrutering voor CLOCK-BMAL1, waardoor transcriptionele repressie wordt geactiveerd. Bijgevolg is deze enzymatische interactie tussen de twee klokcomponenten van cruciaal belang voor de goede werking van het circadiane mechanisme.

De circadiane elektrische activiteit die in de SCN wordt geproduceerd, moet worden overgedragen aan de rest van de hersenen en vervolgens worden vertaald in signalen die kunnen worden ontvangen door de perifere districten van het lichaam. De SCN zendt signalen op drie manieren uit:

1. neuronale netwerken, door direct contact te maken met verschillende andere hersengebieden;
2. chemisch, door het synthetiseren van signaalmoleculen;
3. indirect, door rust-activiteitsritmes in te stellen die op hun beurt voedings-vastencycli veroorzaken, waarvan werd aangetoond dat ze de belangrijkste Zeitgeber vertegenwoordigen voor de synchronisatie van de klok van verschillende perifere organen;

NEUROTRANSMISSIE

In feite interageert de SCN rechtstreeks met de subparaventriculaire zone (sPVZ). Het preoptische gebied (POA), de bedkern van de stria terminalis (BNST), het laterale septum (LS), de dorsomediale hypothalamus (DMH), de boogvormige kern (ARC) en de paraventriculaire kern (PVN) [46,47 ].

Het signaal wordt vervolgens overgebracht van de SCN naar de bovengenoemde structuren via klassieke neurotransmissie gemedieerd door GABA en glutamaat. De SCN produceert ook verschillende signaalmoleculen, die op hun beurt inwerken op aangrenzende structuren. Tot de tot nu toe best gekarakteriseerde zijn arginine vasopressine (AVP). Vasoactief intestinaal peptide (VIP), cardiotrofine-achtig cytokine, prokineticine 2 (PK2), epidermale groeifactor (EGF) en transformerende groeifactor α (TGFα).

PERIFERE KLOKKEN

De moleculaire machinerie die de circadiane activiteit regelt, komt niet alleen tot uiting in de SCN, maar ook in bijna alle perifere weefsels, zoals aanvankelijk werd aangetoond bij knaagdieren. Dergelijke perifere ritmes zijn echter afhankelijk van de activiteit van de centrale pacer, omdat ze in vitro verzwakten totdat ze na 2-7 cycli in de lever, longen werden geblokkeerd en skeletspieren, bij afwezigheid van de bijdrage van de SCN. Na onderzoek werd beschreven dat perifere weefsels in isolatie in staat waren om een circadiane periodiciteit gedurende meer dan 20 cycli zelf in stand te houden. Bovendien vertoonden perifere organen weefselspecifieke verschillen in circadiane periode en fase, en laesies van de SCN resetten de circadiane ritmiek niet, maar gewoon gedesynchroniseerde perifere weefsels van individuele dieren en van verschillende dieren. Daarom drukken perifere organen ten minste een gedeeltelijk zelfvoorzienende circadiane oscillator uit. Dergelijk circadiaans gedrag werd ook in vitro waargenomen in verschillende celtypen en in weefselexplantaten van bijna alle organen. Interessant is dat de hersenen zelf hun eigen circadiane oscillatie bezitten in de expressie van verschillende genen die onafhankelijk lijkt te zijn van de activiteit van de SCN, althans volgens wat werd getoond in de reukbol.

Een uitgebreide bioinformaticastudie uitgevoerd bij muizen leidde tot de identificatie van 41 circadiane genen die op een circadiane manier oscilleren in verschillende muizenweefsels met een aanzienlijke consistentie van circadiane fasen in de verschillende weefsels. Interessant is dat vergelijkingen tussen muis, rat, resusaap en mens onthulden dat de fase van belangrijke circadiane genen een vertraging vertoonde in de andere soorten in vergelijking met muizen (4-5 h bij ratten, 8-12 h bij ratten, makaken en mensen). Over het algemeen vertoonde ongeveer 2% -10% van het gehele genoom een circadiaans expressiepatroon in verschillende weefsels. Een deel van dergelijke genen werd weefselspecifiek tot expressie gebracht; niettemin deelden bijna alle weefsels de overgrote meerderheid van hen. De genen die betrokken zijn bij de periodiciteit –

zoals Per2, Bmal1, Rev-erbα en Cry – presenteerden de hogere mate van conservering. Aan de andere kant, uit een studie die de oscillerende transcripten in muizenlever en NIH3T3- en U2OS-cellen vergeleek, bleek dat het aantal cyclus transcripties in cellulaire systemen waren heel anders in vergelijking met weefsels van intacte muizen. In het bijzonder fietsten twee grote genclusters in de lever, maar niet in gekweekte cellen. Interessant is dat een oscillerend transcriptritme van 12 uur ook werd waargenomen in andere perifere weefsels, waaronder het hart, de nieren en de longen. Dergelijke patronen gingen ex vivo en onder beperkte voedingsomstandigheden verloren. Deze studie toonde duidelijk de aanwezigheid van circadiane harmonische genexpressie bij muizen aan, terwijl voorzichtigheid werd aanbevolen bij het benaderen van de studie van circadiane klok met cellulaire modellen.

Meevoeren van perifere klokken

Drie belangrijke bronnen van meevoeren zijn betrokken bij de synchronisatie van perifere klokken:

A. directe meevoering door de SCN door middel van neurale en hormonale signalen;

B. meevoeren door middel van vastenritmes;
C. meevoeren van de lichaamstemperatuur

NEURALE SIGNALEN

Neurale controle wordt uitgevoerd via het autonome zenuwstelsel, waarvan de outputs op hun beurt indirect worden gecontroleerd door de SCN. De SCN lijkt een veelzijdige rol te spelen in het meevoeren van de verschillende perifere organen. De mate van betrokkenheid van het SCN bij deze regeling en welke mechanismen er eventueel bij betrokken kunnen zijn, wordt nog onderzocht. Het is bekend dat schade in de SCN resulteert in de eliminatie van circadiane patronen van voeden en drinken. In een studie uitgevoerd in muizenlever vertoonde ongeveer 9% van de ongeveer 2000 gescreende genen een duidelijk circadiaans cycluspatroon. De circadiane regulatie van deze genen was weefselspecifiek, omdat de nieuw geïdentificeerde ritmische levergenen geen ritmische expressie in de hersenen vertoonden, zelfs niet wanneer ze werden gedetecteerd in het SCN. Aangezien SCN-ablatie de cyclische expressie van circadiane genen van de lever ernstigin gevaar bracht, concludeerden de auteurs dat het circadianeritmische transcriptoom in perifeer organen zijn strikt SCN-afhankelijk, maar voor een goede werking heeft het een kruisverwijzing nodig tussen weefselspecifieke factoren en SCN-regulatie. Bij SCN-deficiënte ratten veroorzaakte licht niet de sympathisch geïnduceerde corticosteronafgifte door de bijnier. Evenzo ging bij ratten zonder scn het hyperglykemische effect van GABA-antagonisten verloren. Bij ratten bij wie de autonome leverinnervatie operatief werd verwijderd, kon licht

geen Per1/2, Pepck en Glut2 up-regulatie induceren. Interessant is dat bij ratten het snel / voedingsschema en de lichtcycli hebben bijgedragen aan het instellen van de fase van klokgenen in submaxillaire speekselklier. Ook na SCN sympathische denervatie

verschoof Per1 ritme in submaxillaire klieren hun fase en werd meegevoerd naar voeding overdag. Daarom suggereren de auteurs dat perifereoscillator-entrainment kanworden bereikt door de synergetische werking van diverse signalen en dat de eliminatie van het dominante SCN-signaal kan vertrekken de besturing van een secundair signaal.

VOEDINGSVASTENRITMES

Voedingsvastenritmes spelen een centrale rol voor het meevoeren van verschillende perifere organen, zoals het hart, de nieren, de alvleesklier en de lever. In muizenlever wordt de overgrote meerderheid van de genen die betrokken zijn bij de regulatie van metabole routes op een circadiane manier tot expressie gebracht. Bij ratten die zich ‘s nachts voeden, veranderde de omkering van voedingsritmes – namelijk de kunstmatige inductie van een dagelijks eten – de expressie van metabole genen in de lever; de ritmiek was ook in de long enigszins aangetast. Bij Cry1/2-deficiënte muizen herstelde tijdelijk beperkte voeding de circadiane transcriptionele periodiciteit van de overgrote meerderheid van de levergenen. Bij gebrek aan een vast voedingsschema daarentegen behielden de dieren de transcriptionele periodiciteit van slechts het kleine deel van de gebruikelijke circadiaans tot expressie gebrachte genen. De regulatie van circadiane ritmes in perifere weefsels door voeding / vasten wordt ook bereikt door hormonen zoals peptide YY, oxyntomodulin, cholecystokinine, leptine , en ghreline, die direct naar de boogvormige kern signaleren.

LICHAAMSTEMPERATUUR

De derde belangrijke factor voor circadiane klokregulatie in perifere weefsels is temperatuur, zelfs als de betrokken mechanismen tot nu toe niet volledig zijn opgehelderd. Bij muizen is de SCN in staat om temperatuurschommelingen van de externe en interne omgeving te compenseren; dit proces lijkt te worden bemiddeld door CRY en PER. Ook remming van hitteschokfactor 1 (HSF1) bootste het effect van koele pulsen na, terwijl het blokkeren van HSF1-inductie resulteerde in een verlies van resetten na warme pulsen. Vandaar dat de auteurs een sleutelrol van de HSF1-route in temperatuur meevoeren bij zoogdieren suggereerden. Evenzo werd gemeld dat in gekweekte fibroblasten van zowel muizen als mensen, gesimuleerde lichaamstemperatuurcycli, met dagelijkse temperatuurverschillen van 3 ° C en Respectievelijk 1 °C waren in staat om circadiane enexpressie te synchroniseren. Na enkele dagen werd genexpressie eigenlijk gesynchroniseerd met temperatuurcycli, en dergelijke temperatuurritmes voerden ook genexpressiecycli mee naar perioden langer of korter dan 24 uur. Interessant is dat HSF1, maar niet HSF2, nodig was voor fibroblastoscillacillatorsynchronisatie om gesimuleerde lichaamstemperatuurcycli. Zo stelden de auteurs een model voor volgens hetwelk in perifere celtypen verhoogde temperaturen HSF1-activiteit induceren, die, in samenwerking met andere temperatuurgevoelige regulatoren bevorderen de expressie van onmiddellijke vroege genen (IEG’s) zoals Per2. Op hun beurt kunnen IEG’s andere klokgenen zoals Bmal1 faseren. Auteurs sluiten ook een directe actie van temperatuur op klokeiwitactiviteit en stabiliteit niet uit. Dus, synergetisch werken om de circadiane fase te orkestreren, moduleren licht en temperatuur de regeling van de klok, wat bijdraagt aan de seizoensgebonden aanpassingen van klokfuncties.

Lever- en pancreasklokken

Het expressieniveau van veel levergenen, zowel klokgerelateerd als hepatisch-specifiek, volgt een circadiane periodiciteit. Circadiane genen spelen een complexe rol voor leverfuncties. Bmal1-deficiënte muizen verloren het ritmische gedrag in zowel de hersenen als de lever, terwijl klok-deficiënte muizen een niet-functionele hepatische circadiane klok vertoonden, maar bewaard bleven in de centrale periodiciteit. Niettemin vertoont de periodiciteit van de lever een relatieve autonomie ten opzichte van de centrale regulator. Bij muizen redde de glucocorticoïde receptor ongeveer 60% van de circadiane genexpressie die verloren ging door de SCN te beschadigen. Voedsel speelt ook een sleutelrol, zelfs wanneer de centrale pacemaker correct werkt, aangezien meer dan 80% van het levertranscriptoom “maaltijdafhankelijk” is.

De circadiane oscillator speelt een fundamentele rol bij de regulatie van het glucosemetabolisme. Bij Bmal1– en Per1/2-deficiënte muizen resulteerde leverspecifieke Bmal1-inactivatie in ernstige hypoglykemie tijdens de inactiviteitsperiode, maar niet als Bmal1 in de andere werd geïnactiveerd volledige celtypen met uitzondering van de lever.

Een recente studie toonde aan dat Per2 ook glucosehomeostase bij mensen regelt.
Bij muizen staat de regulatie van galzuur en cholesterolbiosynthese onder circadiane controle via Rev-Erb-α, die de SREBP-expressie regelt, en dus die van cholesterolmetabolismegenen. Er werd ook voorgesteld dat de cyclische expressie van cholesterol-7α-hydroxylase (Cyp7a1) zou kunnen worden aangedreven door een REV-ERBα-gemedieerd mechanisme, door middel van een oxysterol-gemedieerde LXR- activering.
Het bestaan van een onafhankelijke circadiane oscillator in de alvleesklier werd onlangs aangetoond. Bmal1enClockspeleneensleutelrol,omdathunselectieveknockdownbij muizen leidde tot modificaties van de proliferatieve snelheid en grootte van eilandcellen, samen met hypo-seinsulinemie, verminderde glucosetolerantie en diabetes.

Circadiane klok in hormonale homeostase

Verschillende hormonen bleken dagelijkse oscillaties te hebben, en onder deze zijn de best gekarakteriseerde melatonine, cortisol, gonadale steroïden, prolactine, schildklierhormoon en groeihormoon (GH). De zogenaamde voedingsgevoelige hormonen, namelijk insuline, leptine, ghreline en adiponectine oscilleren ook op circadiane basis en hun afgifte wordt, althans gedeeltelijk, gereguleerd door de omgeving prikkels, zoals voedingstijd en licht- donker cycli.

SCN ALS CONTROLLER VAN ENDOCRIENE HOMEOSTASE

MELATONINE

SCN interageert direct met de pijnappelklier via de sympathische neuronen van het superieure cervicale ganglion; op zijn beurt bepaalt de ritmische activiteit van de SCN de afgifte van melatonine, wat direct correleert met de daglengte. Bij zowel nachtdieren als dagdieren piekt de melatonineproductie midden in de nacht, tussen 24:00 en 03:00 uur, waardoor activiteit in de eerste wordt opgewekt en rust / slaap in het laatste.
Melatonine speelt verschillende belangrijke rollen en kan worden beschouwd als de centrale “relayer” die informatie over licht-donker cycli overbrengt. Bij zoogdieren is melatonine ook essentieel bij de regulatie van voortplantingsgedrag en slaap.
Melatonine functioneert als een feedback regulator op SCN. Melatonine receptoren MT1 en MT2 worden uitgedrukt in hoge dichtheden in SCN. Bij ratten die in het donker werden gehouden en bij blinde mensen, voerde melatonine het vrije loopritme mee. In vitro regelde melatonine ook de fase en amplitude van de elektrische circadiane activiteit van SCN- explantaten Mt2-receptor bleek het fasesynchroniserende effect van melatonine op SCN te bemiddelen. Interessant is dat melatonine bij zowel primaten als mensen de productie van bijnierglucocorticoïden moduleert en de cortisolproductie kan onderdrukken. Dit effect wordt gemedieerd door mt1 receptor. Dergelijke effecten werden ook waargenomen bij foetale ratten, waar melatonine bijniersecretieritmes meevoerde. De afscheiding van verschillende hormonen, namelijk gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH), luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) staat eveneens onder melatonine controle. Melatonine wordt ook gesynthetiseerd in perifere weefsels, zoals het maagdarmkanaal, het netvlies, de huid, lymfocyten en beenmerg, waaruit het op zijn beurt andere fysiologische functies door paracriene signalering.

Na de ontdekking zijn er veel hypothesen voorgesteld over de feitelijke rol van melatonine voor de regulatie van biologische functies. In feite bleek melatonine verschillende fysiologische functies te beïnvloeden, zoals bloeddrukregulatie, modulatie van het immuunsysteem en het opruimen van vrije radicalen. Naast zijn bekende rol als circadiane klok pacer, werd melatonine ook voorgesteld om stemmingsstoornissen en cardiovasculaire, gastro-intestinale en botfysiologie positief te beïnvloeden. Ook werd melatonine aangepakt bij het spelen van een rol als een oncostatisch molecuul, zelfs als er meer klinische onderzoeken nodig zullen zijn om de mogelijke toekomstige rol ervan vast te stellen bij tumortherapie. Sommige rapporten onderstreepten zelfs dat het tot nu toe verzamelde bewijsmateriaal niet overtuigend is en niet voldoende om een dergelijke opvatting te bevestigen.

VASOPRESSINE, ACETYLCHOLINE, ADRENOCORTICOTROOP HORMOON

De circadiane activiteit van de SCN beïnvloedt direct de ritmische secretie van verschillende andere hormonen. Arginine vasopressine (AVP), of gewoon vasopressine, wordt geproduceerd in paraventriculaire (PVN) en supraoptische (SON) kernen van de hypothalamus en getransporteerd naar de achterste hypofyse, vanwaar het wordt vrijgegeven in de circulatie van het systeem, waardoor de waterafscheiding uit de nieren wordt verminderd om uitdroging te voorkomen. De SCN reguleert direct de AVP-secretie in het hersenvocht; als SCN-neurotransmitter is AVP ook essentieel als een autocriene regulator en pacer van de neuronale activiteit.

De neurotransmitter acetylcholine (ACh) was een van de eerste neurotransmitters waarvan werd gesuggereerd dat ze betrokken zijn bij circadiane ritmiek en eigenlijk vertoont het een circadiaans afgiftepatroon, dat hoog is tijdens de actieve fase. Desondanks is het tot nu toe verzamelde bewijsmateriaal niet sluitend. Het cholinerge systeem bij zoogdieren (inclusief mannen) vertoont een duidelijke circadiane activiteit. ACh komt vrij tijdens waakzaamheid en motorische activiteit, terwijl een verminderde afgifte wordt waargenomen tijdens de slaap. Er werd daarom gespeculeerd dat gedragsactiviteitspatronen, circadiane ritmes en cholinerge neurotransmissie nauw met elkaar verbonden waren. Verschillende studies hebben inderdaad een rol van cholinerge signalering aangetoond in de regulatie en het onderhoud van circadiane ritmes via nicotine- en muscarine-acetylcholinereceptoren (nAChRs en mAChRs, respectievelijk). In ieder geval zal verder onderzoek nodig zijn om de rol van ACh in de regulatie van circadiane ritmes dieper te verduidelijken.

De SCN coördineert ook de periodieke afgifte van glucocorticoïden uit de bijnierschors, wat resulteert in de maximale productie in de vroege ochtend voor dagactieve dieren, en in de vroege avond voor nachtelijke. Adrenocorticotroop hormoon (ACTH), dat de afgifte van corticosteron uit de bijnierschors induceert, vertoont een vergelijkbaar patroon van afgifte uit de corticotrope cellen van de hypofyse. Een dergelijk proces wordt onderdrukt door licht en lijkt direct afhankelijk te zijn van SCN via zijn verbindingen met de paraventriculaire kern. Een dergelijke nauwkeurige controle is cruciaal gezien de belangrijkste functies die door dit hormoon worden uitgevoerd, zowel als een voorloper van aldosteron als voor de regulatie van het levermetabolisme. Van belang is dat de glucocorticoïd receptoragonist dexamethason circadiane genexpressie in fibroblasten van ratten synchroniseert en de fase van expressie van circadiane genen verschuift in de lever, de nieren en het hart. Vanwege het gebrek aan glucocorticoïden receptoren in de SCN, wijzigt dexamethason zijn circadiane gedrag niet.

CORTISOL

Van alle glucocorticoïde hormonen is cortisol een van de best gekarakteriseerde vanuit een circadiaans oogpunt. Bij mensen neemt de cortisolproductie meestal ‘s nachts toe en vertoont een piek van afscheiding in de ochtend, rond 07:00-08:00 uur, op deze manier het instellen van de endocriene balans voor de stress geassocieerd met wakker worden.

Jetlag en slaapdesynchronisatie bleken de cortisolspiegels bij mensen te verhogen en verhoogde cortisol werd geassocieerd met verschillende pathologieën zoals cardio metabole ziekten, slaap en stemmingsstoornissen, en tumoren. Glucocorticoïden en cortisol kunnen de expressie van klokgestuurde genen in de lever, nieren en vetweefsels moduleren. Bovendien werden glucocorticoïden in een muismodel van jetlag geïdentificeerd als belangrijke modulatoren voor klokhersynchronisatie. Interessant is dat onlangs werd gemeld dat bij ratten klokgenen hun gebruikelijke circadiane ritmes vertoonden na adrenalectomie en verstoring van het voedings- / vastenritme, zelfs als de lever neuronale inputs werden gehandhaafd. Deze gegevens onderstrepen het belang van vasten-/ voedingscycli en van bijnierhormonen voor een goede synchronisatie van de leverklok met de SCN.

INSULINE EN GHRELINE

Insuline en ghreline vertegenwoordigen twee belangrijke factoren in metabole regulatie, en nu worden verschillende circadiane factoren erkend om hun secretie en activiteit te reguleren.

Bij mensen vertoont insulinesecretie een zenit rond 17:00 uur en een dieptepunt rond 04:00 uur, waardoor de opslag van voedingsstoffen in de actieve fase wordt bevorderd. De klok controleert de insulinesecretie streng, aangezien een tekort aan zowel CLOCK als BMAL1 hypo-susulinemie bepaalt terwijl verlies van PER en CRY hyperinsulinemie veroorzaakt. Ploegenarbeid bleek een toename van de insulinesecretie te bepalen samen met een afname van de insulinegevoeligheid, wat mogelijk een pre-diabetische aandoening impliceert. Insuline en glucose zijn ook in staat om de klok te regelen. In een driedimensionaal rattenhepatocytenmodel en in primaire muishepatocyten resynchroniseerde insuline de leverklok. Bovendien bleek glucose de expressie van Per1 en Per2 in gekweekte fibroblasten van ratten te downreguleren.

De oxyntische cellen van de maag scheiden ghreline af vóór de voedertijd, onafhankelijk van licht, volgens hun eigen circadiane klok. De belangrijkste actie van ghreline is eetluststimulatie. Er werd aangetoond dat bij ploegarbeiders de normale ghrelinecyclus verstoord was, wat mogelijk de waargenomen overvoeding verklaart. Bij muizen regelde ghreline ook direct de expressie van klokgenen in de SCN, waardoor de voedselinname toenam.

ADIPONECTINE EN LEPTINE

Adiponectine is een zogenaamde adipokine, omdat het wordt uitgescheiden door vetweefsel. Bij mensen wordt de piek van productie waargenomen tussen 12:00 en 14:00 uur. Adiponectine staat bekend als een ontstekingsremmend en insulinesensibiliserend molecuul; het niveau was omgekeerd gecorreleerd met obesitas en een verminderd gewicht resulteert in de toename ervan. Bij knaagdieren onder een vetrijk dieet (HFD) werd een omgekeerde correlatie aangetoond tussen vetmassa en adiponectinespiegels. In een muismodel van metabool syndroom met hypoadiponectinemie vertoonden dieren een verminderde circadiane locomotorische activiteit, maar een verhoogde activiteit tijdens de lichtfase. Ook werd circadiane genexpressie verschoven in de lever en skeletspieren. Het herstellen van de genexpressie van adiponectine in de lever resulteerde in het herstel van het juiste locomotorische activiteitspatroon, samen met de genexpressie van de leverklok.

Leptine wordt uitgescheiden door het witte vetweefsel nadat het glucosegehalte van de lever is gestegen en op het niveau van de eetlustcentra in de hypothalamus, het geeft signalen van verzadiging, het voorkomen van overvoeding. Bij mensen pieken de leptinespiegels ‘s nachts. Bij mensen verlaagt HFD het leptinegehalte, terwijl verhoogde vetmassa en obesitas resulteren in hyperleptinemie. Bij vrouwelijke muizen nam leptine per expressie in de SCN toe, waardoor de lichtfaseverschuivingsactie toenam. Bij ratten, ex vivo, bleek leptine de SCN-klokfase te resetten.

Circadiane klok en metabolisme regulatie

In de afgelopen twee decennia is het begrip van de invloed van de circadiane klok op de regulatie van het metabolisme sterk verbeterd.
Een centrale rol werd toegeschreven aan SIRT1, een lid van de SIRT-deacetylase-familie, waarvan de activering in verband is gebracht met vele positieve effecten. SIRT1-activiteit vereist de aanwezigheid van NAD+ als cofactor, dus tijdens het vasten, wanneer het
NAD+ niveau verhoogd is, is de SIRT1-activiteit hoog. SIRT1 moduleert de ritmische expressie van talrijke circadiane gecontroleerde genen. NAD+-afhankelijke histondeacetylering gemedieerd door SIRT1 van BMAL1 en PER2 maakte de vestiging van een repressievechromatinetoestand mogelijk. SIRT1 bindt zich aan CLOCK en wordt gerekruteerdbij de CLOCK· BMAL1 chromatine complex bij circadiane promotors.

Genetische verstoring van Sirt1 of farmacologische remming van SIRT1 desynchroniseerde de circadiane cyclus: SIRT1 zou dus een rol kunnen spelen als controleur van de circadiane machinerie, waarnemend veranderingen in cellulaire metaboliet niveau. Van belang is dat intracellulaire NAD+ niveaus circadiane oscillaties vertoonden, als gevolg van de circadiane expressie van nicotinamide fosforibosyltransferase (NAMPT) gemedieerd door CLOCK·

BMAL1. SIRT1 wordt vervolgens gerekruteerd voor de Nampt-promotor en stuurt de synthese van zijn eigen co-enzym aan. SIRT1 is ook betrokken bij de regulatie van circadianetranscriptievantalrijkeklokgenen,namelijk Bmal1, Per2, Cry1enRorγ.

SIRT1 bindt CLOCK· BMAL1 en bevordert PER2 deacetylering en afbraak. Omdat de deacetylase-activiteit afhankelijk is van NAD+ niveaus, kan SIRT1 functionerenals een connector tussen cellulair metabolisme en de circadiane machinerie. Interessant genoeg

werd aangetoond dat SIRT1 Bmal1 – en kloktranscriptie in de hersenen stimuleert, door een positieve feedbacklus te activeren met SIRT1, PGC-1α en NAMPT. Oude muizen

vertoonden verlaagde SIRT1-, BMAL1- en PER2-niveaus in de SCN, wat resulteerde in een gedereguleerd activiteitspatroon en lichtinspanning. Deze effecten werden niet waargenomen bij SCN SIRT1-overexpressie muizen.
AMPK is een multi-eiwitcomplex dat een centrale rol speelt in de regulatie van het metabolisme als een algemene stimulator van katabole routes en remmer van anabole. Eén van de regulerende subeenheden, ampkβ2, wordt op een circadiane manier uitgedrukt, wat resulteert in een periodieke translocatie in de kern, waar het CRY1 direct fosforyleert in associatie met LKB kinase. Deze fosforylering bepaalt cry1 proteasomale afbraak.

BMAL1 en CLOCK zijn erg belangrijk voor de regulatie van glucose en triglyceridenhomeostase. Gluconeogenese werd in feite gestopt door Bmal1-deletie en verminderd in klokmutanten. Bovendien versterkten vetrijke diëten circadiane oscillaties in insulinegevoeligheid en glucosetolerantie. De circadiane klok houdt ook toezicht op de gluconeogenese van de lever, die tijdens het vasten wordt gestart door de cAMP- gemedieerde fosforylering van cAMP-responselementbindend eiwit (CREB). CREB-activiteit wordt tijdens het vasten gereguleerd door Cry1 en Cry2. Cry1-expressie is hoog tijdens de nacht-dag overgang, wanneer het nuchtere gluconeogene genexpressie vermindert doorglucagon-gemedieerde toename van intracellulaire cAMP-concentraties te remmen en eiwitkinase A-gemedieerde fosforylering van CREB.

Aangezien hepatische overexpressie van Cry1 de bloedglucoseconcentraties verlaagt en de insulinegevoeligheid bij insulineresistente muizen verbetert, kunnen moleculaire cryptochroomactiviteitsversterkers beschouwd als nuttige therapeutische middelen voor diabetes type 2.
De associatie tussen circadiane klok en metabolisme werd verder onderbouwd door de ontdekking dat de sterk metabolisch gecontroleerde transcriptiefactor REV-ERBα centraal staat voor circadiane kloksynchronisatie. Synthetische REV-ERBα-agonisten werden in feite voorgesteld als positieve regulatoren voor metabole ziekten. Bij muizen behandeld met synthetische REV-ERB-agonisten werd de circadiane expressie van metabole genen in de lever, skeletspieren en vetweefsel gewijzigd, wat leidde tot verhoogde energieverbruik. In feite vertoonden dieet-geïnduceerde zwaarlijvige muizen behandeld met REV-ERB-agonisten een verminderde vetmassa en verbeterde hyperglykemie en dyslipidemie.

Extra contactpunten tussen circadiane klok en metabolisme, en in het bijzonder met de ontwikkeling van metabole ziekten werden gevonden. De activiteit van de maag ghreline- afscheidende cellen wordt bijvoorbeeld gesynchroniseerd door voedsel via een klokgestuurd mechanisme. Van belang is dat glycogeensynthasekinase-3 (GSK-3β) remming resulteerde in een periodeverkorting van de klok.

Gevolgen voor de gezondheid van circadiane verkeerde uitlijning

Verschillende pathologische aandoeningen zijn in verband gebracht met dereguleringen en verstoringen van circadiane ritmes.
In knaagdiermodellen resulteerden experimentele jetlagbenaderingen met langdurige licht- donkerverschuivingen in een verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde adipositas, veranderde immuunrespons en tumorontwikkeling .Geforceerde desynchronisatie van licht- donkercycli resulteerde ook in verstoorde hormonale homeostase.

Bij mensen veroorzaakte geïnduceerde slaap-waakafwijking een ongeplande afscheiding van insuline, leptine en noradrenaline, terwijl cortisol, epinefrine en glucose een normaal circadiaans secretiepatroon behielden. Circadiane verkeerde uitlijning geïnduceerd door slaapgebrek verhoogde markers van insulineresistentie en ontsteking.

Mogelijke circadiane therapeutische benaderingen

Het is nu duidelijk hoezeer onze biologische klok diep verbonden is met onze endocriene homeostase en hoe verstoringen van onze hormonale balans kunnen leiden tot pathologische gevolgen. Daarom kan het vinden van nieuwe therapeutische benaderingen om om te gaan met de verhoogde incidentie van circadiane gerelateerde aandoeningen in de komende jaren essentieel blijken te zijn.

Er zijn veel genetische benaderingen voorgesteld die directe acties op klokgenen omvatten, samen met gedragstechnieken die gericht zijn op het veranderen van verkeerde eet- en slaappatronen. Het is hoe dan ook gemakkelijk te begrijpen dat dergelijke benaderingen moeilijk uit te voeren zijn.

Ten slotte is het de moeite waard om twee benaderingen te noemen die behoorlijk populair worden voor de behandeling van circadiane gerelateerde aandoeningen:
Lichttherapie en Chronotherapie.

Lichttherapie

In de afgelopen jaren heeft een groot deel van de algemene bevolking het slaapschema in de weekenden aangepast ten opzichte van werkdagen, wat heeft geleid tot de zogenaamde “sociale jetlag”, die werd geassocieerd met negatieve gevolgen voor de gezondheid. Lichttherapie in de ochtend werd voorgesteld als de meest effectieve aanpak om het circadiane ritme en de slaapfase te bevorderen. In een recente studie werd aangetoond dat korte (30 min) blauwe lichtpulsen in de ochtend de slaapintegriteit herstelden en de prestaties verbeterden. Interessant is dat het effect niet werd waargenomen bij het gebruik van het oranje licht. Een ander zeer recent rapport toonde aan dat in een kleine klinische proef bij mensen intermitterend licht effectiever was dan continu licht in de verschuivende circadiane fase. Auteurs toonden aan dat er een optimaal interstimulusinterval is tussen de flitsen waarbij lichtflitsen ongeveer 2-voudig effectiever waren in fasevertraging van de circadiane systeem in vergelijking met continue blootstelling aan licht ongeveer 4000 keer langer de duur van de meest effectieve stimulus. Lichtpulsen hadden geen invloed op melatoninespiegels of alertheid.

Chronotherapie

Chronotherapie kan worden gedefinieerd als de aanpak die wordt gebruikt om de werkzaamheid te maximaliseren en de bijwerkingen van een medicamenteuze behandeling te minimaliseren door deze toe te dienen rekening houdend met circadiane ritmes. Tot nu toe is chronotherapie overwogen en getest voor verschillende soorten ziekten, zoals hypertensie reumatoïde artritis, ontstekingsziekten, depressie en tumoren. Zelfs als overtuigend bewijs is gerapporteerd met betrekking tot de werkzaamheid van dergelijke benaderingen, zullen meer klinische onderzoeken nodig zijn om hun werkelijke biologische en therapeutische praktische relevantie.

Conclusies

Circadiane ritmes worden nu erkend als vitale bestanddelen van de veelzijdige fysiologische machinerie die veel essentiële fysiologische mechanismen in de meeste organismen controleert en reguleert, van cyanobacteriën tot zoogdieren. De sterke associatie tussen de circadiane klok, hormonale homeostase en energiemetabolisme is de afgelopen twee decennia aan het licht gekomen en toont de rol van de centrale klok in de coördinatie van de klokken in de perifere organen. Tot nu toe zijn tal van genen die betrokken zijn bij de controle van het metabolisme ontdekt dat ze onder circadiane regulatie vallen; daarom resulteert elke wijziging van dit delicate evenwicht vaak in de ontwikkeling van ernstige pathologische aandoeningen. Verschillende punten worden in ieder geval nog onderzocht en potentiële nieuwe doorbraken zullen niet alleen gunstig zijn om de wetenschappelijke kennis te vergroten, maar ook om de volksgezondheid te verbeteren.

In feite heeft een toenemend deel van de algemene bevolking in de afgelopen jaren de levensstijl aangepast, wat vaak resulteert in een afname en een slechtere kwaliteit van de slaap. Ploegenarbeid en/of frequente transmeridiane vluchten zijn ook gebruikelijker geworden. Verstoring van het circadiane ritme was in feite geassocieerd met een verhoogde incidentie van metabole, endocriene, cardiovasculaire en tumorziekten. Het is in ieder geval moeilijk om de werkelijke relatieve bijdrage van circadiane verstoring aan het begin van dergelijke ziekten vast te stellen, omdat slechte gewoonten, zoals roken, alcoholgebruik of verminderde fysieke activiteit kan zijn ontstaan als secundaire gevolgen van ploegenarbeid of frequente transmeridiane vluchten. Het beeld is inderdaad complex en ingewikkeld en er is meer onderzoek nodig om het volledig te ontwarren.

In dit licht, nieuw volksgezondheidsbeleid gericht op het bewust maken van grotere delen van de bevolking van de risico’s van een ongeplande levensstijl, samen met de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen die kunnen interageren met de klok moleculaire machinerie, zou nuttig kunnen zijn bij het omgaan met de nieuwe groeiende pandemie in metabole pathologieën. Bovendien kunnen benaderingen zoals lichttherapie en chronotherapie nuttig zijn in een dergelijk perspectief.

Hoe je biologische klok werkt

Je circadiane ritme is een ingesleten biologische klok die de timing periodes van vermoeidheid en waakzaamheid gedurende de dag reguleert. Je lichaamsklok wordt gekalibreerd door het verschijnen en verdwijnen van natuurlijk licht in een periode van 24 uur.

De functies van uw circadiane ritme zijn gebaseerd op het deel van de hersenen dat bekend staat als de hypothalamus. In de hypothalamus bevindt zich een groep cellen die bekend staat als de suprachiasmatische kern (SCN), die verbonden is met oogzenuwen die veranderingen in licht waarnemen.

De SCN is ook verantwoordelijk voor het reguleren van veel lichaamsfuncties die draaien om de 24-uurscyclus , waaronder:

• Lichaamstemperatuur
• Hartslag
• Bloeddruk
• Hormoonafgifte

In de ochtend wanneer het licht voor het eerst de ogen raakt, beginnen de lichaamstemperatuur en bloeddruk te stijgen, neemt de hartslag toe en is het een vertraging in de productie van melatonine, waardoor mensen wakker worden.

Gedurende de dag neemt het circadiane ritme toe en heeft het zelfs een dip tijdens de middag, voordat het ‘s nachts afneemt naarmate de functies van het lichaam vertragen en melatonine weer begint vrij te geven, waardoor het lichaam wordt voorbereid op de slaap.

Voor de meeste mensen is de lichaamsklok ingesteld om te beginnen rond 23.00 uur en te eindigen rond 07.00 uur. Hoewel er voor elk individu enige afwijking is, is deze klok de standaardnorm.

De circadiane ritmes van sommige mensen zijn anders en hun lichaam reageert anders op momenten die onregelmatig zijn dan die van anderen.

Andere mensen werken of hebben schoolschema’s buiten de normale tijden om aan de groeiende eisen van een 24-uurs samenleving te voldoen.

Conflict ontstaat wanneer de circadiane ritmes van mensen niet synchroon lopen met die van iedereen, wat kan leiden tot de ontwikkeling van een circadiane ritmestoornis.

Wat zijn circadiane ritmestoornissen?

Er zijn twee basiscategorieën van circadiane ritme slaapstoornissen: die intrinsiek (ingebouwd) en die extrinsiek (circumstantial).

Intrinsieke aandoeningen zijn die waarbij de lichaamsklok van een persoon substantieel “af” is van de rest van de samenleving. Het kan zijn dat ze gaan slapen en later opstaan dan normaal, gaan slapen en eerder opstaan dan normaal, hun slaaptijd vindt elke dag later en later plaats, of hun slaap wordt gedurende een bepaalde dag in fragmenten opgesplitst.

Extrinsieke stoornissen zijn die waarbij het circadiane ritme van de persoon synchroon loopt met typische licht / duisternispatronen, maar als gevolg van factoren zoals werk, school of reisvereisten wordt hun biologische klok verstoord door hun ongewone schema’s.

VERTRAAGD SLAAPFASESYNDROOM (DSPS)

Vertraagd slaapfasesyndroom wordt gekenmerkt wanneer een persoon zich over het algemeen later in de nacht pas moe voelt dan de meeste mensen, waardoor ze later ‘s nachts opblijven en later in de ochtend wakker worden. Voor mensen met DSPS, begint de melatonine productie meestal 2 of meer uur later dan in de meeste anderen, en het vrijgeven van het hormoon stopt 2 uur later dan bij de meeste anderen. Mensen met DSPS hebben dezelfde slaapbehoeften als mensen met regelmatige circadiane ritmes.

Patiënten met DSPS komen in de problemen wanneer hun lichaamsklok niet overeenkomt met werk- of schoolschema’s. Deze mensen merken vaak dat ze ‘s ochtends eerder moeten opstaan dan hun lichaam is voorbereid, waardoor ze op de meeste nachten een paar uur slaap verliezen.

Veel mensen met DSPS klagen over slapeloosheid ‘s avonds laat, overmatige slaperigheid overdag en hebben een verhoogd risico op depressie. DPSP is te vinden bij mensen van alle leeftijden, maar komt het meest voor bij tieners (ongeveer 7%). Het ontwikkelt zich meestal rond de leeftijd van veertien jaar en duurt tot begin tot midden twintig.

Omdat DSPS zo vaak voorkomt bij tieners, wordt er enige vooruitgang geboekt om de starttijden van de school te veranderen om de slaapbehoeften van tieners te weerspiegelen.

GEVORDERD SLAAPFASESYNDROOM (ASPS)

Advanced sleep phase syndrome is een aandoening waarbij mensen zich eerder in de avond slaperig voelen waardoor ze eerder naar bed gaan dan de meeste anderen. Het is vergelijkbaar met DSPS in die zin dat mensen met deze conditie dezelfde hoeveelheid slaap nodig hebben als iedereen, maar in plaats daarvan de behoefte voelen om twee of meer uur eerder te gaan slapen en twee of meer uur eerder op te staan.

Voor patiënten met ASPS, stijgen melatonine niveaus en dalen lichaamstemperaturen veel eerder dan bij de meeste andere mensen. Veel mensen met ASPS klagen over slapeloosheid in de vroege ochtend, onvoldoende slaap en overmatige slaperigheid overdag. Mensen met ASPS lopen ook een hoger risico op depressie.

Gevorderd slaapfasesyndroom kan zowel mannen als vrouwen in gelijke mate treffen, maar komt vaker voor bij ouderen. Ongeveer 1% van de mensen van middelbare leeftijd en ouder ervaart ASPS.

NIET-24-UURS SLAAP-WAAKRITME

Mensen met een niet-24- uurs slaap-waaksyndroom (ook bekend als free-running disorder) hebben een circadiaans ritme dat niet synchroon loopt. Het zorgt ervoor dat ze iets langer dan 24 uur slaapcycli hebben en zorgt ervoor dat hun lichaamsklok om de paar dagen naar latere slaapbehoefte schuift, waardoor ze elke dag een latere tijd gaan slapen en opstaan.

Niet-24-uurs slaap-waaksyndroom komt het meest voor bij blinde mensen. De aandoening wordt verondersteld te worden veroorzaakt door het falen van licht om de SCN te bereiken, waardoor het circadiane ritme “vrij kan lopen” in plaats van te worden gereguleerd door patronen van licht en donker.

Er wordt aangenomen dat maar liefst de helft van de volledig blinde mensen aan de aandoening lijdt. Niet-24-uurs slaap-waaksyndroom wordt minder begrepen bij mensen met regelmatig gezichtsvermogen.

Gevorderd slaapfasesyndroom kan zowel mannen als vrouwen in gelijke mate treffen, maar komt vaker voor bij ouderen. Ongeveer 1% van de mensen van middelbare leeftijd en ouder ervaart ASPS.

PLOEGENDIENST SLAAPSTOORNIS

Shift-werk kenmerkt zich door werktijden buiten het traditionele schema van 9.00 tot 17.00 uur. Het omvat de vroege ochtend shift, late avond shift, nacht shiK en wisselende werkschema’s. Shift-werk slaapstoornis treedt op wanneer het circadiane ritme van een persoon in conflict komt met hun werkschema en wordt gekenmerkt door slapeloosheid of overmatige slaperigheid van de dagritme.

Ongeveer 20% van de beroepsbevolking verricht ploegenarbeid. In veel industrieën die 24- uursdiensten aanbieden aan klanten, wordt het inhuren van werknemers voor ploegenarbeid een onvermijdelijke noodzaak.

Veel werknemers met vaste schema’s zoals vroege ochtenddiensten en nachtdiensten kunnen zich aanpassen aan hun schema als het regelmatig is. Mensen die roterende schema’s werken, lopen echter het grootste risico om de aandoening te ontwikkelen, omdat de onregelmatige schema’s hun circadiane ritme kunnen verwoesten.

Typische ploegendienstberoepen zijn wetshandhavers, brandweerlieden, militaire leden, gezondheidswerkers, winkelbedienden, handige winkelmedewerkers, restaurantpersoneel, truckers, piloten van luchtvaartmaatschappijen, stewardessen en nog veel meer.

JETLAG

Jetlag is een fysiologische aandoening die de slaap van een persoon verstoort als gevolg van snelle reizen over verschillende tijd zones. Jetlag komt het meest voor op twee of meer tijd zones verwijderd van iemands huis.
Op de nieuwe locatie moet de persoon zich aanpassen aan een nieuwe slaap-waakcyclus die komen op gespannen voet staat met zijn circadiane ritme. Afhankelijk van de afgelegde afstand en plaats kan dit van invloed zijn op de ernst van de symptomen van een jetlag.

Jetlag treedt alleen op wanneer u in westwaartse of oostwaartse richtingen reist, twee of meer tijdzones verderop. Jetlag treedt niet op bij het reizen naar het noorden of zuiden (zelfs over lange afstanden), tenzij meerdere tijdzones worden doorkruist.

Afhankelijk van de rijrichting kunnen de symptomen variëren. Oostwaarts reizen, waar tijd “verloren” gaat, zal andere effecten hebben op het circadiane ritme dan westwaarts reizen waar tijd wordt “gewonnen”.

Voor de meeste reizigers is een jetlag een tijdelijke aandoening die snel kan worden verholpen en zelden professionele interventie of therapie vereist. Voor frequent flyers kan het echter een terugkerend probleem worden.

Symptomen van jetlag zijn onder meer:

• Verstoorde slaap
• Slapeloosheid
• Vermoeidheid overdag
• Moeite met concentreren
• Stress
• Verwarring
• Problemen met functioneren
• Hoofdpijn
• Prikkelbaarheid
• Maagproblemen

Behandelingen

TIPS

Om je circadiaans ritme te herstellen of te verbeteren is het allerbelangrijkste om bewust om te gaan met directe blootstelling aan daglicht. Hiermee kan je al een grote verbetering behalen wat betreft hoe energiek je de dag start.

• Sta op vaste tijden op en ga op vast tijden slapen (ook in het weekend) Waarom? Dit helpt voor het creëren van een ritme.

• Zorg voor 20 minuten blootstelling aan direct daglicht, bij voorkeur door een korte wandeling Waarom? Hierdoor wordt de aanmaak van hormonen in je lichaam bevordert.
• Tip: Mocht wandelen geen optie zijn, kies dan voor lichttherapie.

•  Ontwaak met natuurgeluiden Waarom? Je wilt rustig wakker worden en daarna overgaan naar muziek die je energie geeft.

Afhankelijk van het type circadiane ritmestoornis dat men heeft, zal de behandeling variëren. Behandelingen kunnen gedragstherapie, heldere lichttherapie omvatten.

Welk licht is dan wel belangrijk? Hoogtepunten van de dag zijn één uur NA zonsopkomst. Waarom? Dan bedraagt het daglicht meer dan 10.000 lux. (Ter vergelijking: binnenshuis licht bedraagt 50-300 lux.)

• Eet op regelmatige tijd
  Waarom? Hiermee houd je een ritme in stand.
• Eet gedurende 10-12 uren tijden de avond/nacht niks
  Waarom? Hiermee komt je lichaam in de rust, je slaapt beter maar je voorkomt ook insulineresistentie.
• Stop geheel, of tenminste 12 uur voor je gaat slapen, met het nemen van cafeïne Waarom? Je lichaam raakt verslaafd aan cafeïne en je hebt het nodig om energiek te blijven Let op: het zit ook in sommige theesoorten.
• Maak tussendoor een korte buitenwandeling
  Waarom? Het is goed om extra blootstelling aan daglicht te krijgen en je ritme in stand te houden. Probeer je werk of afspraken zoveel mogelijk af te stemmen op je eigen circadiaans ritme Waarom? Hierdoor zorg je dat je zo energiek mogelijk bent en je eigen ritme in stand houdt.
• Sport niet te laat op de dag
  Waarom? Je wilt je circadiaans ritme volgen, waarin je overdag actief bent en ’s avonds in de rust komt. Veel zitten overdag kan ‘verkeerde signalen’ geven aan het lichaam waardoor je circadiaans ritme verkeer geïnstrueerd wordt. Hiernaast wil je geen intensieve inspanningen meer laat in de avond doen. Probeer hooguit 3-4 uur voor het slapen niet meer te sporten.

• Probeer stress zoveel mogelijk te vermijden
  Waarom? Een overmaat aan stresshormonen kan je circadiaans ritme vertragen.
• Dim de lampen, zorg voor warm licht, demp het geluid en breng de kamertemperatuur omlaag Waarom? Hierdoor komen je lichaam en geest in de rust en ontspannen ze. Hierdoor komt langzaam de productie van melatonine op gang, waardoor je beter in slaap komt.
• Neem een warme douche in de avond 60-90 min. voor het slapengaan.
• Slaap in een goed verduisterde kamerWaarom? In de huidige tijd is er (bijna) altijd licht buiten. Hiermee geef je het lichaam het signaal om wakker te worden. Dit wil je juist niet, door een donkere omgeving komen je lichaam en geest tot rust en zal je beter slapen.
•  Blauw licht, het licht wat uit je laptop en telefoon komt, remt de aanmaak van melatonine. Als je dus vlak voordat je gaat slapen nog op je laptop of telefoon bezig bent, krijgt je lichaam dus minder goed het signaal door dat het nacht en tijd om te slapen is. Daarom is het voor een goede nachtrust belangrijk om een uur voordat je naar bed gaat je beeldschermen weg te leggen.
•  In de avond dim je de lampen en zorg voor een warm licht. Demp het geluid en breng de kamertemperatuur omlaag. Doe iets ontspannend.

BRONNEN:
Bunning E., Moser I. Lichtgeïnduceerde faseverschuivingen van circadiane bladbewegingen van phaseolus:. [PMC gratis artikel] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]